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DEMIS SARS-CoV-2 Wissensdatenbank

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Im Folgenden wird die Nomenklatur beschrieben, die verwendet werden soll, um SARS-CoV-2-Mutationen und -Varianten zu melden. Folgende LOINCs sind zu verwenden:

LOINC_NUM

Component

System

Scale_Typ

Method_Typ

96757-0

SARS-CoV-2 S gene codon N501Y

XXX

Ord

Molgen

96756-2

SARS-CoV-2 S gene codon N501= [Wildtype]

XXX

Ord

Molgen

96751-3

SARS coronavirus 2 S gene mutation detected

XXX

Nom

Molgen

96895-8

SARS-CoV-lineage

XXX

Nom

Molgen

96741-4

SARS coronavirus 2 variant

XXX

Nom

Sequencing

Obige LOINCs werden vom DEMIS-Adapter erst ab Version 1.6.5 unterstützt. Für DEMIS-Adapterversionen <= 1.6.4 siehe ​Anforderungen an die Profilierung der LDTv2 Datenstrukturen#%E2%80%8BAnforderungenandieProfilierungderLDTv2Datenstrukturen-5.ZusammenfassungJokerfelder für eine Liste zulässiger LOINCs.


Für den Nachweis einer Variante mittels Sequenzierung ist der LOINC code 96741-4 zu verwenden(https://loinc.org/96741-4/). Varianten sollen als valueString in der PANGOLIN Notation angegeben werden (siehe Abschnitt „Notation Varianten“) [1].

96751-3 ist für den Nachweis einzelner Mutationen im Spike protein (S Gen) gedacht, z.B. durch eine Target-PCR. (https://loinc.org/96751-3/). Mutationen sollen in der Notation entsprechend der Empfehlungen der Human Genome Variation Society (HGVS) in einem valueString angegeben werden (siehe Abschnitt „Notation Mutationen“) [2]. Um eine Variante mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit mittels einzelner Mutationen zu bestimmen, werden eine oder mehrere Target-PCRs durchgeführt.

96757-0 ist für den alleinigen Nachweis der Mutation N501Y zu verwenden, der z.B. durch eine Target-PCR erbracht wurde (https://loinc.org/96757-0/).

Wurden Target-PCs durchgeführt und sind diese negativ ausgefallen, kann für die Übermittlung des Ergebnisses, dass keine VOC vorliegt, der Code 96756-2 verwendet werden (https://loinc.org/96756-2/). Eine nachfolgende Sequenzierung ist empfohlen.

Für den Nachweis einer Variante mittels molekular diagnostischer Methoden wie z.B. Target- PCRs sollte der LOINC code 96895-8 verwendet werden (https://loinc.org/96895-8/ ). Die wahrscheinliche Variante wird in Form eines valueString in PANGOLIN Notation angegeben.

Notation von Varianten

SARS-CoV-2 Varianten sollen in der PANGOLIN Notation (lineages) übermittelt werden [1]. Eine Software kann auf https://cov-lineages.org/ heruntergeladen werden, um die PANGOLIN lineage zu bestimmen. Eine Liste der aktuellen lineages ist auf der website verfügbar. Die PANGOLIN Notation setzt sich aus einem Buchstaben, gefolgt von maximal drei Zahlen – getrennt durch einen Punkt – zusammen, z.B. B.1.1.7 oder P.1.

Variants of concern (VOC)

„Besorgniserregenden SARS-CoV-2 Virusvarianten“ (engl. VOC) sind für die hier aufgeführten Nachweise von besonderem Interesse. Der „Bericht zu Virusvarianten von SARS-CoV-2 in Deutschland, insbesondere zur Variant of Concern (VOC) B.1.1.7“ des RKI vom 10.02.21 berichtet drei VOC [3]: „Diese Viren gehören der Linie B.1.1.7 (501Y.V2V1) an und breiten sich seit September 2020 mit Schwerpunkt im Süden und Südosten Großbritanniens aus. Ebenfalls im Dezember 2020 wurde zudem erstmals vom vermehrten Auftreten einer SARS-CoV-2 Variante in Südafrika (B.1.351, 501Y.V2) berichtet. Im brasilianischen Bundesstaat Amazonas zirkuliert derzeit die SARS-CoV-2 Variante P.1 (501Y.V.3), die von der Linie B.1.1.28 abstammt. Sie weist, wie die anderen VOCs, eine Reihe von Polymorphismen im S-Protein auf.“ Seit Februar 2021 verbreitet sich die Variante VOC202102/02. Sie hat zusätzlich zu den Mutationen N501Y und H69_V70del (B.1.1.7) die Mutation E484K. In der Übermittlung an die Gesundheitsämter sollte diese Variante als B.1.1.7+E484K bezeichnet werden (siehe Beispiel 5).

Notation von Mutationen

Mutationen sollen in einem Freitext als valueString entsprechend den Empfehlungen der HGVS auf Proteinlevel mit dem Ein-Buchstaben-Code für Aminosäuren angegeben werden [2]. Zum Zeitpunkt des Verfassens dieses Textes sind nur Substitutionen und Deletionen relevant. So ist „die N501Y Mutation kennzeichnend für alle drei der momentan unter Beobachtung stehenden Varianten (VOC) B.1.1.7, B.1.351 und P.1; wenn diese Mutation vorliegt, handelt es sich mit Wahrscheinlichkeit um eine dieser Varianten. Wird zusätzlich auch die Deletion H69_V70del nachgewiesen, gibt dies einen starken Hinweis, dass es sich um die Variante B.1.1.7“ [3]. In der folgenden Tabelle ist die Notation für Mutationen angegeben. Für eine detaillierte Beschreibung verweisen wir auf HGVS Recommendations for the Description of Sequence Variants [2].

Mutation

Notation (Beispiele)

Substitution

N501Y

W87*

W87Ter

(*/Ter bezeichnet das Stopp-Codon)

Deletion

H69_V70del

Duplikation

D388_Qdup

Insertion

A228_V229insWP

A228_V229insK*

Deletion‐insertion (indel)

L7_H8delinsWQQFRTG

Frame shift

R97fs

R97Pfs*23)

Extension

M1VextM‐12

Ter110QextTer17

Wiederholung einer Aminosäuresequenz

Q34[22]

S7_A9[6]


Format demis_transcation_id/Transaktions-ID (ehemals IMS-ID)

Die demis_transaction_id/Transaktions-ID (IMS-ID) wird in folgendem Format vorliegen: "IMS-12345-CVDP-XXXXXXXX-XXXX-XXXX-XXXX-XXXXXXXXXXXX"

  •     IMS: fester Präfix
  •     12345: Labor-ID, wie sie auch bei DEMIS verwendet wird (fünfstelliger Username)
  •     CVDP: Meldetatbestand, später auch ggf. andere (nach DEMIS-4-Steller)
  •     XXXXXXXX-XXXX-XXXX-XXXX-XXXXXXXXXXXX: automatisch vom DESH-System generierte Zeichenfolge mit ASCII-Zeichensatz und dem Muster 8-4-4-4-12


Eine IMS-ID bekommen Labore, wenn eine Ganzgenomsequenzierung durchgeführt worden ist und die Sequenzen bei DESH hochgeladen werden.

Das RKI betreibt die DESH-Plattform (https://desh.bdr.de), über welche Sequenzdaten aus sequenzierenden Laboren übermittelt werden können.

Bitte finden Sie weiterführende Informationen zu DESH (Deutscher Elektronsicher Sequenzdaten-Hub) unter:

https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/DESH/DESH.html

Eine Anweisung zur Verwendung von https://desh.bdr.de zur Übermittlung von Daten an das RKI finden Sie unter folgendem Link:

https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/DESH/Anleitung-Bereitstellung-Sequenzdaten.pdf?__blob=publicationFile

Beispiele

Beispiel 1: Nachweis der britischen Variante B.1.1.7 mittels Ganzgenomsequenzierung

In diesem Beispiel ist ein Test benötigt.

  • LOINC: 96741-4, Ergebnistext: #B.1.1.7


Ausschnitt LDT-Datei (Nachweis der britischen Variante B.1.1.7 mittels Ganzgenomsequenzierung)
...
9901demis_test_code96741-4
8470#B.1.1.7
9901demis_transaction_idIMS-12345-CVDP-616FAIFB-9B9L-4E7K-9486-640RE28C2358 ...

Ab DEMIS-Adapterversion 1.7.0:

Ausschnitt LDT-Datei (Nachweis der britischen Variante B.1.1.7 mittels Ganzgenomsequenzierung)
...
9901demis_test_code96741-4
9901demis_ims_summary#B.1.1.7
9901demis_transaction_idIMS-12345-CVDP-616FAIFB-9B9L-4E7K-9486-640RE28C2358 ...


FHIR Observation - Beispielinstanz (XML-Repräsentation) - Nachweis der britischen Variante B.1.1.7 mittels Ganzgenomsequenzierung
<Observation xmlns="http://hl7.org/fhir">
   <id value="5f76de31-f125-46cb-955f-98c3e8a638d0"></id>
   <meta>
      <profile value="https://demis.rki.de/fhir/StructureDefinition/PathogenDetectionSARSCoV2"></profile>
   </meta>
   <status value="final"></status>
   <category>
      <coding>
         <system value="http://terminology.hl7.org/CodeSystem/observation-category"></system>
         <code value="laboratory"></code>
      </coding>
   </category>
   <code>
      <coding>
         <system value="http://loinc.org"></system>
         <code value="96741-4"></code>
         <display value="SARS-CoV-2 (COVID-19) variant Sequencing Nom (Specimen)"></display>
      </coding>
   </code>
   <subject>
      <reference value="Patient/113de363-be19-46b4-8364-71416c7e662b"></reference>
   </subject>
   <valueString value="#B.1.1.7"></valueString>
   <interpretation>
      <coding>
         <system value="http://terminology.hl7.org/CodeSystem/v3-ObservationInterpretation"></system>
         <code value="POS"></code>
      </coding>
   </interpretation>
   <note>
      <text value="Ich bin ein toller optionaler beschreibender Text ..."></text>
   </note>
   <specimen>
      <reference value="Specimen/47d61bca-9c53-4422-bb33-3621da084bf4"></reference>
   </specimen>
</Observation>
FHIR Specimen - Beispielinstanz (XML-Repräsentation) - Einbetten der TransactionID
 <Specimen xmlns="http://hl7.org/fhir">
	<id value="47d61bca-9c53-4422-bb33-3621da084bf4"/>
	<meta>
		<profile value="https://demis.rki.de/fhir/StructureDefinition/SpecimenSARSCoV2"/>
	</meta>
	<status value="available"/>
	<type>
		<text value="Tupferabstrich"/>
	</type>
	<subject>
		<reference value="Patient/113de363-be19-46b4-8364-71416c7e662b"/>
	</subject>
	<receivedTime value="2021-02-16T00:00:00+02:00"/>
	<collection>
		<collector>
			<reference value="PractitionerRole/5b319720-d04f-4f37-ab77-f3cd2de9dbb0"/>
		</collector>
	</collection>
	<processing>
		<extension url="https://demis.rki.de/StructureDefinition/TransactionID">
			<valueString value="IMS-12345-CVDP-616FAIFB-9B9L-4E7K-9486-640RE28C2358"/>
		</extension>
	</processing>
	<note>
		<text value="Ich bin ebenfalls ein toller optionaler beschreibender Text ..."/>
	</note>
</Specimen>

Beispiel 2: Nachweis der britischen Variante B.1.1.7 mittels Target-PC

In diesem Beispiel sind zwei Tests (PCRs) benötigt und ein Ergebnisfeld für die Interpretation.

  • LOINC: 96751-3, Ergebnistext: N501Y
  • LOINC: 96751-3, Ergebnistext: H69_V70del
  • Gesamtergebnistext (enthält Interpretation): N501Y;H69_V70del#B.1.1.7

Hinweis: Durch die derzeitige Ausgestaltung der DEMIS-Meldungsprofile (FHIR) ist es aktuell leider noch nicht möglich, 2 oder mehr Tests/Testergebnisse als Bestandteil einer Meldung zu senden. Daher ist es erforderlich das Gesamtergebnis der beiden durchgeführten Tests gemeinsam darzustellen. An dieser Begrenzung wird derzeit gearbeitet. Zukünftig sollen beliebig viele Tests/Testergebnisse transportiert werden können. Hier bitten wir noch um etwas Geduld.


Ausschnitt LDT-Datei (Nachweis der britischen Variante B.1.1.7 mittels Target-PCR)
...
9901demis_test_code96751-3
8470N501Y;H69_V70del#B.1.1.7
...

Ab DEMIS-Adapterversion 1.7.0:

Ausschnitt LDT-Datei (Nachweis der britischen Variante B.1.1.7 mittels Target-PCR)
...
9901demis_test_code96751-3
9901demis_ims_summaryN501Y;H69_V70del#B.1.1.7
...


FHIR Beispielinstanz (XML-Repräsentation) - Nachweis der britischen Variante B.1.1.7 mittels Target-PCR
<Observation xmlns="http://hl7.org/fhir">
   <id value="5f76de31-f125-46cb-955f-98c3e8a638d0"></id>
   <meta>
      <profile value="https://demis.rki.de/fhir/StructureDefinition/PathogenDetectionSARSCoV2"></profile>
   </meta>
   <status value="final"></status>
   <category>
      <coding>
         <system value="http://terminology.hl7.org/CodeSystem/observation-category"></system>
         <code value="laboratory"></code>
      </coding>
   </category>
   <code>
      <coding>
         <system value="http://loinc.org"></system>
         <code value="96751-3"></code>
         <display value="SARS-CoV-2 (COVID-19) S gene mutation detected Molgen Nom (Specimen)"></display>
      </coding>
   </code>
   <subject>
      <reference value="Patient/113de363-be19-46b4-8364-71416c7e662b"></reference>
   </subject>
   <valueString value="N501Y;H69_V70del#B.1.1.7"></valueString>
   <interpretation>
      <coding>
         <system value="http://terminology.hl7.org/CodeSystem/v3-ObservationInterpretation"></system>
         <code value="POS"></code>
      </coding>
   </interpretation>
   <note>
      <text value="Ich bin ein toller optionaler beschreibender Text ..."></text>
   </note>
   <specimen>
      <reference value="Specimen/47d61bca-9c53-4422-bb33-3621da084bf4"></reference>
   </specimen>
</Observation>

Beispiel 3: Nachweis der N501Y Mutation

In diesem Beispiel sind einen Test (PCR) benötigt und ein Ergebnisfeld für die Interpretation.

  • LOINC: 96757-0, Ergebnistext: N501Y
  • Gesamtergebnistext (enthält Interpretation): N501Y;Hinweis auf VOC


Ausschnitt LDT-Datei (Nachweis der N501Y Mutation)
...
9901demis_test_code96757-0
8470N501Y; Hinweis auf VOC
...

Ab DEMIS-Adapterversion 1.7.0:

Ausschnitt LDT-Datei (Nachweis der N501Y Mutation)
...
9901demis_test_code96757-0
9901demis_ims_summaryN501Y;Hinweis auf VOC
...


FHIR Beispielinstanz (XML-Repräsentation) - Nachweis der N501Y Mutation
<Observation xmlns="http://hl7.org/fhir">
   <id value="5f76de31-f125-46cb-955f-98c3e8a638d0"></id>
   <meta>
      <profile value="https://demis.rki.de/fhir/StructureDefinition/PathogenDetectionSARSCoV2"></profile>
   </meta>
   <status value="final"></status>
   <category>
      <coding>
         <system value="http://terminology.hl7.org/CodeSystem/observation-category"></system>
         <code value="laboratory"></code>
      </coding>
   </category>
   <code>
      <coding>
         <system value="http://loinc.org"></system>
         <code value="96757-0"></code>
         <display value="SARS-CoV-2 (COVID-19) S gene codon N501Y presence Molgen Ord(Specimen)></display>
      </coding>
   </code>
   <subject>
      <reference value="Patient/113de363-be19-46b4-8364-71416c7e662b"></reference>
   </subject>
   <valueString value="N501Y; Hinweis auf VOC"></valueString>
   <interpretation>
      <coding>
         <system value="http://terminology.hl7.org/CodeSystem/v3-ObservationInterpretation"></system>
         <code value="POS"></code>
      </coding>
   </interpretation>
   <note>
      <text value="Ich bin ein toller optionaler beschreibender Text ..."></text>
   </note>
   <specimen>
      <reference value="Specimen/47d61bca-9c53-4422-bb33-3621da084bf4"></reference>
   </specimen>
</Observation>

Beispiel 4: Negative variantenspezifische PCRs
  • LOINC: 96756-2, Ergebnis (valueString): keine VOC


FHIR-Beispielinstanz (XML-Repräsentation) - Negative variantenspezifische PCRs
<Observation xmlns="http://hl7.org/fhir">
   <id value="5f76de31-f125-46cb-955f-98c3e8a638d0"></id>
   <meta>
      <profile value="https://demis.rki.de/fhir/StructureDefinition/PathogenDetectionSARSCoV2"></profile>
   </meta>
   <status value="final"></status>
   <category>
      <coding>
         <system value="http://terminology.hl7.org/CodeSystem/observation-category"></system>
         <code value="laboratory"></code>
      </coding>
   </category>
   <code>
      <coding>
         <system value="http://loinc.org"></system>
         <code value="96756-2"></code>
         <display value="SARS-CoV-2 (COVID-19) S gene codon N501= [Presence] in Specimen by Molecular genetics method"></display>
      </coding>
   </code>
   <subject>
      <reference value="Patient/113de363-be19-46b4-8364-71416c7e662b"></reference>
   </subject>
   <valueString value="keine VOC"></valueString>
   <interpretation>
      <coding>
         <system value="http://terminology.hl7.org/CodeSystem/v3-ObservationInterpretation"></system>
         <code value="POS"></code>
      </coding>
   </interpretation>
   <note>
      <text value="Ich bin ein toller optionaler beschreibender Text ..."></text>
   </note>
   <specimen>
      <reference value="Specimen/47d61bca-9c53-4422-bb33-3621da084bf4"></reference>
   </specimen>
</Observation>


Beispiel 5: Nachweis der Variante VOC202102/02 = B.1.1.7+E484K mittels Target-PCR

In diesem Beispiel sind drei Tests (PCRs) benötigt und ein Ergebnisfeld für die Interpretation.

  • LOINC: 96751-3, Ergebnis (valueString): N501Y
  • LOINC: 96751-3, Ergebnis (valueString): H69_V70del
  • LOINC: 96751-3, Ergebnis (valueString): E484K
  • Gesamtergebnis/Interpretation (valueString): N501Y;H69_V70del;E484K#B.1.1.7+E484K

Hinweis: Durch die derzeitige Ausgestaltung der DEMIS-Meldungsprofile (FHIR) ist es aktuell leider noch nicht möglich, 2 oder mehr Tests/Testergebnisse als Bestandteil einer Meldung zu senden. Daher ist es erforderlich das Gesamtergebnis der beiden durchgeführten Tests gemeinsam darzustellen. An dieser Begrenzung wird derzeit gearbeitet. Zukünftig sollen beliebig viele Tests/Testergebnisse transportiert werden können. Hier bitten wir noch um etwas Geduld.

FHIR-Beispielinstanz (XML-Repräsentation) - Nachweis der Variante VOC202102/02 = B.1.1.7+E484K mittels Target-PCR
<Observation xmlns="http://hl7.org/fhir">
   <id value="5f76de31-f125-46cb-955f-98c3e8a638d0"></id>
   <meta>
      <profile value="https://demis.rki.de/fhir/StructureDefinition/PathogenDetectionSARSCoV2"></profile>
   </meta>
   <status value="final"></status>
   <category>
      <coding>
         <system value="http://terminology.hl7.org/CodeSystem/observation-category"></system>
         <code value="laboratory"></code>
      </coding>
   </category>
   <code>
      <coding>
         <system value="http://loinc.org"></system>
         <code value="96751-3"></code>
         <display value="SARS-CoV-2 (COVID-19) S gene mutation detected [Identifier] in Specimen by Molecular genetics method"></display>
      </coding>
   </code>
   <subject>
      <reference value="Patient/113de363-be19-46b4-8364-71416c7e662b"></reference>
   </subject>
   <valueString value="N501Y;H69_V70del;E484K#B.1.1.7+E484K"></valueString>
   <interpretation>
      <coding>
         <system value="http://terminology.hl7.org/CodeSystem/v3-ObservationInterpretation"></system>
         <code value="POS"></code>
      </coding>
   </interpretation>
   <note>
      <text value="Ich bin ein toller optionaler beschreibender Text ..."></text>
   </note>
   <specimen>
      <reference value="Specimen/47d61bca-9c53-4422-bb33-3621da084bf4"></reference>
   </specimen>
</Observation>


Beispiel 6: Nachweis der Variante B.1.1.7 mittels Target-PCR

Die durchgeführten Nachweise der variantenspezifischen Mutationen werden nicht übermittelt, nur der Verdacht auf die detektierte Linie

  • LOINC: 96895-8, Ergebnis (valueString): #B.1.1.7


FHIR-Beispielinstanz (XML-Repräsentation) - Nachweis der Variante B.1.1.7 mittels Target-PCR
<Observation xmlns="http://hl7.org/fhir">
   <id value="5f76de31-f125-46cb-955f-98c3e8a638d0"></id>
   <meta>
      <profile value="https://demis.rki.de/fhir/StructureDefinition/PathogenDetectionSARSCoV2"></profile>
   </meta>
   <status value="final"></status>
   <category>
      <coding>
         <system value="http://terminology.hl7.org/CodeSystem/observation-category"></system>
         <code value="laboratory"></code>
      </coding>
   </category>
   <code>
      <coding>
         <system value="http://loinc.org"></system>
         <code value="96895-8"></code>
         <display value="SARS-CoV-2 (COVID-19) lineage [Identifier] in Specimen by Molecular genetics method"></display>
      </coding>
   </code>
   <subject>
      <reference value="Patient/113de363-be19-46b4-8364-71416c7e662b"></reference>
   </subject>
   <valueString value="#B.1.1.7"></valueString>
   <interpretation>
      <coding>
         <system value="http://terminology.hl7.org/CodeSystem/v3-ObservationInterpretation"></system>
         <code value="POS"></code>
      </coding>
   </interpretation>
   <note>
      <text value="Ich bin ein toller optionaler beschreibender Text ..."></text>
   </note>
   <specimen>
      <reference value="Specimen/47d61bca-9c53-4422-bb33-3621da084bf4"></reference>
   </specimen>
</Observation>

Referenzsequenz

Als Referenzsequenz zur Angabe der Mutationen und der Bestimmung der Varianten wird in der Regel das Genom einer der ersten Fälle aus Wuhan verwendet. Diese ist benannt als ‘Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 isolate Wuhan-Hu-1, complete genome’ [4]. Diese Sequenz wird weit verbreitet als Standardreferenz verwendet und durch ihre frühe Bestimmung als Wurzel in phylogenetischen Bäumen von PANGOLIN und vielen weiteren nationalen und internationalen Projekten benutzt [1, 5].

Referenzen

  1. Rambaut, A., et al., A dynamic nomenclature proposal for SARS-CoV-2 lineages to assist genomic epidemiology. Nat Microbiol, 2020. 5(11): p. 1403-1407.
  2. den Dunnen, J.T., et al., HGVS Recommendations for the Description of Sequence Variants: 2016 Update. Hum Mutat, 2016. 37(6): p. 564-9.
  3. RKI, Bericht zu Virusvarianten von SARSCoV-2 in Deutschland, insbesondere zur Variant of Concern (VOC) B.1.1.7. 2021.
  4. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 isolate Wuhan-Hu-1, complete genome. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/MN908947.3/.
  5. Fernandes, J.D., et al., The UCSC SARS-CoV-2 Genome Browser. Nat Genet, 2020. 52(10): p. 991-998.